La radioterapia parece aumentar la expresión de genes con mutaciones que inducen una respuesta inmunitaria a las células malignas, según una investigación preclínica de Weill Cornell Medicine y los investigadores de NewYork-Presbyterian. Estos hallazgos sugirieron que la radioterapia dirigida a los tumores en ratones puede ayudar a mejorar una forma de inmunoterapia que, actualmente, tiene una eficacia limitada.
La nueva investigación, publicada en la revista Journal of Clinical Investigation, muestra que la radiación esencialmente desenmascara mutaciones inmunogénicas ocultas, lo que hace que las células cancerosas sean más visibles para las células T, según explica la autora principal del estudio, la Dra. Sandra Demaria, profesora de oncológica radioterápica y patológica en el laboratorio Weill Cornell Medicine.
En este sentido, se solicita al sistema inmunológico que ataque a un invasor extraño o una célula enferma cuando se le presenta un fragmento de una proteína, llamada antígeno, del patógeno o célula amenazadora. En las células cancerosas, los antígenos se derivan de las proteínas anormales codificadas por genes mutantes.
Una estrategia para tratar el cáncer es desarrollar una vacuna elaborada con partes de un antígeno que el sistema inmunológico no ha visto antes, llamados neoepítopos, para estimular las células T, un tipo de célula inmunitaria.
Los estudios de cáncer previos en ratones y seres humanos han demostrado que las vacunas de neoepítopos por sí solas pueden iniciar una respuesta de células T, pero no dan como resultado una actividad antitumoral sólida. Una razón puede ser que los neoepítopos no se presentan a las células T porque se derivan de proteínas que las células cancerosas expresan en niveles insuficientes.
Demaria y sus compañeros se interesaron en probar si la radiación puede desenmascarar los antígenos del cáncer después de una observación en un ensayo clínico dirigido por la coautora, la Dra. Silvia Formenti. El análisis de la respuesta de células T antitumorales en un paciente con cáncer de pulmón metastásico, que experimentó una respuesta completa a la radioterapia y la inmunoterapia, reveló una expansión rápida y sostenida de las células T,que reconocen un neoepítopo derivado de una proteína aberrante codificada por un gen regulado positivamente por radiación.
Para comprender mejor esta correlación, Demaria y su equipo, con la ayuda de los colaboradores, realizaron el actual estudio en un modelo de ratón con cáncer de mama triple negativo. Este modelo de cáncer contiene una serie de mutaciones genéticas similares a las del paciente con cáncer de pulmón metastásico.
Así, los investigadores identificaron tres mutaciones inmunogénicas, cuya expresión se incrementó por radiación y reconocidas por las células T. De estos, dos fueron reconocidos por células T CD8 y uno por células T CD4.
La mayoría de los tumores sólidos solo son reconocidos por las células T CD8, que se cree que son responsables de destruir los tumores. Inesperadamente, los investigadores encontraron que la radiación hacia que las células cancerosas fueran reconocibles también por las células T CD4 específicas del neoepítopo que contribuían a su eliminación.
Además, la expresión de los receptores de muerte inducida por la radiación contribuyó todavía más a hacer que las células malignas fueran más fáciles de matar por las células T.
Cuando se vacunó a los ratones con los tres neoepítopos identificados, se mejoró el efecto terapéutico de la radiación sobre el tumor primario y también se controlaron las metástasis pulmonares, lo que sugiere que dicha estrategia podría aplicarse en el tratamiento neoadyuvante de tumores para reducir la propagación o crecimiento de las metástasis.
“La radioterapia ayuda a que las células cancerosas se vuelvan más visibles para el sistema inmunológico y funciona en conjunto con una vacuna personalizada dirigida contra mutaciones específicas para el tumor de un paciente determinado”, explicó Demaria.
Actualmente, el equipo está buscando definir conjuntos comunes de genes que se regulan positivamente después de la radiación en tumores humanos. “Con una biopsia de tumor y secuenciación genética, deberíamos poder determinar si las mutaciones inmunogénicas se expresan o no y en qué niveles, y luego podemos predecir si la radioterapia puede desenmascarar estas mutaciones”, concluyó Demaria.
