Silenciar la nanoterapia de ARN es prometedor contra el cáncer de páncreas

A pesar de los avances en la supervivencia al cáncer, más del 90% de las personas con cáncer de páncreas mueren en un plazo de 5 años. La mayoría de los pacientes con tumores pancreáticos (y la mitad de los tienen cáncer colorrectal) portan una mutación en el gen KRAS, que normalmente controla el crecimiento celular y la muerte.

El oncogén KRAS se descubrió hace más de 35 años y se considera uno de los objetivos más deseables en la biología del cáncer, sobre todo para los cánceres (como el páncreas) que a menudo se diagnostican tarde y necesitan desesperadamente mejores terapias para prolongar la supervivencia.

Sin embargo, KRAS se ha ganado la reputación de ser “inofensivo” para los investigadores que continúan buscando formas efectivas de inhibir la forma mutada de las proteínas RAS que impulsan el crecimiento de tumores malignos.

Incluyendo co- investigadores de la Facultad de Medicina Morsani de la Universidad del Sur de Florida (USF health) en Tampa que los nanoprácticas basadas en péptidos especialmente diseñadas pueden suprimir el crecimiento del cáncer de páncreas sin los efectos secundarios tóxicos y la resistencia terapéutica observados en los ensayos clínicos. Los hallazgos aparecen en la edición del 30 de julio de Oncotarget.

Las nanoparticulas p5RHH no tóxicas, basadas en péptidos, diseñadas por los investigadores de USF Health Samuel wickline, MD y Hua Pan, MBA, entregan una molécula de ARN conocida como interferente pequeño, o ARNiSi (también conocido como ARN silenciador). Las moléculas silencian la señal química (mensaje) que le dice al oncogén KRAS que produzcan más proteína KRAS mutadas que hacen que las células pancreáticas crezcan de manera incontrolable y que resistan en gran medida a los medicamentos existentes que matan al cáncer.

“Hemos desarrollado un sistema de nanoparticulas que lleva suficiente cantidad de la molécula terapéutica desde el torrente sanguíneo hasta la célula tumoral sin que (la molecula) sea metabolizada o excretada”, señaló el Dr. Wickline, co- autor, profesor de ciencias cardiovasculares y director del Instituto de Salud del Corazón de la USF. “La nanoparticula es absorbida activamente por las células tumorales objetivamente y luego la molécula escapa y hace su trabajo para prevenir la producción de proteínas KRAS mutadas”.

“Los enfoques que apuntan precisamente a los tumores con diversas terapias son el futuro del cuidado del cáncer. La administración de nanoparticulas permite que concentraciones más altas de medicamentos alcance su objetivo, sin afectar los tejidos normales”, dijo el autor principal Ryan Fields, MD,profesor de cirugía y jefe de oncología quirúrgica de la Facultad de medicina de la Universidad de Washington. “En  el cáncer de páncreas, dónde la ruptura del microambiente tumoral  resistente es una necesidad insatisfecha en la actualidad, este enfoque tiene potencial de mejorar la terapía y los resultados de los pacientes”.

En comparación con las células de control, se demostró que el tratamiento con nanoparticulas de las células pancreáticas y colorrectales proporciona SiRNA específico de KRAS, disminuye la expresión del ARN KRAS y conduce a un aumento de la muerte de las células tumorales. Usando un modelo de ratón diseñado genéticamente para el cáncer de páncreas que surge espontáneamente, los investigadores también demostraron que las nanoparticulas administradas por vía intravenosa podrían atacar selectivamente el ARN silenciador contra el oncogén KRAS para, en última instancia, retardar el crecimiento del cáncer de páncreas impulsado por KRAS. Su sistema administraba eficazmente esta nanoterapia incluso en el entorno “rico en estroma” de los tumores pancreáticos.

El cáncer de páncreas en tan difícil de tratar en parte porque el tejido fibroso, o estroma, que rodea al tumor sólido “como la cáscara de una almeja” es mucho más tratables, explicó el Dr. Wickline. Esta barrera protectora del estroma puede complicar el tratamiento con nanoparticulas.

“Nuestra nanopartícula del péptido p5RHH es relativamente pequeña y puede entrar y salir de espacios estrechos para llegar (al tratamiento) de forma segura a las células especificas del tumor y permanecer fuera del tejido normal, dijo. “Evita los efectos adversos fuera del objetivo”.

El cáncer es muy eficiente en evadir los tratamientos que se dirigen a uno, o incluso a unos pocos genes o proteínas mutados, dijo el Dr. Wickline. “La ventaja de esta nanoplataforma portadora de siRMA es que es fácil cambiar el objetivo que se quiere silenciar, o añadir muchos más objetivos para el tratamiento simultaneo en la misma célula tumoral”.

Las nanoparticulas formuladas por el Dr. Wickline y el Dr. Pan también han demostrado ser prometedoras para el tratamiento de SirNA en modelos de aterosclerosis y artritis en ratones. (Fuente: Unversidad del Sur de la Florida) (USF Health)