Toda vida es desafiada por oxidantes, moléculas reactivas o compuestos que eliminan electrones de otras moléculas, a menudo con efectos adversos, conocidos como estrés oxidativo. Por ello, todos los organismos han desarrollado defensas antioxidantes especializadas. En humanos y otros animales multicelulares, esa defensa depende de una proteína llamada NRF2 y su inhibidor, KEAP1.
En un nuevo estudio, publicado en el Journal of Hepatology, un equipo de científicos, dirigido por los becarios posdoctorales Feng He y Laura Antonucci, y con el autor principal Michael Karin, sugirió que la exposición prolongada a NRF2 y KEAP1 podrían contribuir al agrandamiento del hígado y las enfermedades del hígado graso.
El NRF2 es el regulador maestro de la respuesta antioxidante. Cuando las células están sanas y sin estrés por oxidantes, los niveles de NRF2 se mantienen bajos por KEAP1, que degrada constantemente NRF2.
Sin embargo, en respuesta al estrés oxidativo, el KEAP1 se inactiva, por lo que libera NRF2 de su agarre inhibitorio. Posteriormente, los niveles de NRF2 se acumulan dentro de la célula con proteína que ingresa al núcleo, donde estimula la expresión de numerosos genes que codifican enzinas y otras proteínas que desintoxican oxidantes dañinos.
La activación del NRF2 influye en la aparición de la hepatomegalia
Aun así, las investigaciones en los últimos años han encontrado que varios cánceres, incluidos los cánceres de hígado y pulmón, albergan mutaciones que desacoplan NRF2 y KEAP1, lo que sugiere que la activación persistente de NRF2 puede no ser tan buena después de todo. Algunos investigadores creen que las células cancerosas pueden usar NRF2 para protegerse de la radiación y la quimioterapia.
De esta forma, utilizando un nuevo modelo de ratón, cuyas células hepáticas expresan una nueva forma de NRF2 resistente a KEAP1, Karin y sus colaboradores descubrieron que la activación persistente de NRF2 en estos ratones resultó un agrandamiento rápido y dramático del hígado, conocido como hepatomegalia.
En los humanos, la hepatomegalia puede aparecer después de una sobredosis de insulina, exposición a diversas toxinas, ciertas infecciones virales y bacterianas o como un indicador de una enfermedad subyacente, como la cirrosis o el cáncer de hígado. Debido a que la hepatomegalia inducida por NRF2 es similar a la hepatomegalia inducida por insulina, que se basa en la activación de una proteína quinasa llamada AKT, el equipo de investigación investigó la participación de la insulina y AKT en la hepatomegalia inducida por NRF2.
Aunque no se descubrió evidencia de producción excesiva de insulina, los científicos descubrieron que AKT (también conocido como quinasa B) se activó en hígados que expresan la forma resistente a la degradación de NRF2.
Involucrado en la enfermedad del hígado graso
Los científicos también descubrieron que la inhibición de AKT producía una reversión completa de la hepatomegalia y una rápida restauración del tamaño y fisiología del hígado normal en los ratos. Y esa activación crónica de NRF2 provoca la producción persistente de factores de crecimiento que activan AKT.
En una colaboración con el coautor corresponsal Beicheng Sun, cirujano hepático de la Escuela de Medicina de la Universidad de Nanjing en China, el equipo también informó que la hepatomegalia humana, causada por la exposición a toxinas o por la hepatitis autoinmune, también implica la activación de NRF2, la señalización y la estimulación del factor de crecimiento mejorado de la actividad de AKT.
Además del agrandamiento del hígado, los científicos dijeron que la activación persistente de NRF2 produjo una acumulación excesiva de grasa y glucógeno, lo que sugiere que NRF2 también puede estar involucrado en la enfermedad del hígado graso, como la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitits no alcohólica, que son trastornos metabólicos comunes que afectan a millones de personas.
Estos nuevos hallazgos, según Karin, sugieren que los inhibidores de AKT, algunos de los cuales ya fueron evaluados en humanos por su actividad anticancerígena, pueden ser efectivos en el tratamiento y la reversión de la hepatomegalia, que afecta a más de doscientas millones de personas en todo el mundo.
